肝癌诊治进展

肝癌诊治进展 [标签:url] [标签:科室] 摘要：肝癌合并胆道癌栓、肝癌合并肝硬化门脉高压症、肝癌合并远处转移等等状况，也可以通过当今介入治疗治疗得到缓解和控制，因此，肝癌的治疗正在不断发展中。 科普：得了肝癌怎么办更好些！ 肝癌的流行病学调查 肝癌或者肝细胞肝癌是男性第五位常见 ，女性第七位常见 ；世界范围内因肝癌年发病和死亡人数分别在75-80万左右，80%原发性肝细胞肝癌继发于慢性肝炎、肝硬化，北美及西欧以丙型肝炎居多，亚洲及非洲以乙肝居多。30-40%的早期肝癌患者能够得到外科切除或肝移植；其他治疗方法包括局部治疗和姑息性治疗。因此，肝癌是导致死亡的第三大病因，必须引起高度关注。 Couinaud肝脏分段 介入治疗是不可手术切除肝癌患者的首选方法 对不能接受根治性治疗如肝移植、 切除术或经皮射频消融术的肝细胞肝癌患者，经导管动脉化疗栓塞术，（TACE）(Transarterialchemoembolization或放疗栓塞术(Transarterialradioembolization，TARE)是治疗的核心手段。近期研究证据显示：对于无血管侵犯、3cm及以下单结节型HCC患者，TACE与 切除术及RFA后的5年总生存率相似。尽管已应用数十年，碘油(超液化碘油，Lipiodol。UltraFluid，Guerbet，France;国产碘油)作为一种亲 性且不透射线的药物运输载体在 介入治疗中的地位依然重要。药物缓释微球或载药微球的出现，既可维持药物浓度，也可持续释放抗癌药。经动脉TARE已被证实可安全有效地运用于晚期肝癌及有肝血管侵犯的患者。目前投放市场的微球包括：空白微球Embosphere，三种载药微球（DrugElutingBeads）：DCBeads；HepaSpheres；CalliSpheres等。 肝癌的诊断及分期 近年来，肝癌的诊断越来越先进，手段也越来越精确，主要包括US,CT，MRI及实验室检查。主要依靠US的常规筛选，早期发现肝内结节，通过4期CT或MRI增强扫描，基本可以明确诊断，肝癌具有“快进快出”的特性。当然还可以通过磁共振弥散加权、同反相位、灌注加权及特异性磁共振对比剂的应用来判断肝内病灶性质。尽可能做到准确无误的术前诊断及术后评价。血清AFP是目前另外一个可靠的肝癌指标，对于肝癌检出、随访起到巨大作用。肝癌的鉴别诊断主要在于再生结节、退变结节、FNH、肝腺瘤、不典型肝血管瘤、肝内错构瘤、肝结核、肝内血管内皮肉瘤、周围型胆管细胞癌、神经内分泌 、肝内转移瘤、富血供转移瘤、不典型肝血管瘤、早期肝脓肿或局灶性肝组织感染等。如果在影像上无法明确诊断，可以实施肝穿刺活检明确诊断。 世界范围内各主要肝癌研究机构提出了主要20多个肝癌分期系统，主要包括Okuda分期、Child-Pugh分期、ECOG积分评价、Italian肝功能计划、杭州标准、上海标准、香港标准等等。以上分期主要从患者肝功能状态出发评估患者全身状态及肝功能状态。而2003年提出并不断改进的BCLC（巴塞罗那）分期，不但关注了肝功能分级，而且结合了相应的各期诊治方法，因而更加符合临床需要和实际，目前受到各方欢迎。 肝癌介入治疗的选择 一、TACE 常规动脉化疗栓塞术TACE是无法外科切除的中晚期肝癌的首要治疗方法，已经得到科研和临床证实。对于早期肝癌的化疗性栓塞术在远期生存率方面与外科切除相媲美。 载药微球通过微导管进入 血管床，缓慢释放药物，起到继栓塞血管又抑制 增殖作用，起到精准治疗的目的 （一）肝 TACE包括下列步骤： 1)评估门静脉通畅性； 2)肝血管造影术评估肝动脉解剖及其可能变异； 3)确定 动脉血供； 4)识别治疗过程中需避开的动脉，诸如胃左、右动脉和胆囊动脉及胃十二指肠动脉； 5)确认门静脉开放性或有门静脉癌栓时经侧支循环入肝的血流。 （二）栓塞材料选择 应用栓塞剂可实现经导管血管阻塞，诸如碘油、明胶海绵、微球、聚乙烯醇(polyvinylalcohol，PVA)颗粒或胶原微粒。一般来说栓塞肝动脉末端分支的小栓塞剂由于能预防 侧支动脉循环的形成而颇受欢迎。不过体积过小的栓塞剂如明胶粉剂会远至更细的血管而损伤瘤外的正常肝组织如胆管系统。 二、消融治疗 目前消融治疗方法很多，已经成为肝癌介入治疗的另外一种利器，包括射频消融、微波消融、放射性粒子消融、冷冻消融、HIFU、化学消融、激光热疗、质子和重离子定向放疗（放射消融），立体适形调强放疗（放射消融）等诸多方法。 利用局部产生的高温或低温，导致 组织的凝固坏死，而对癌周肝组织则轻微损伤。这类疗法安全简便， 确实，但需要特殊仪器设备，治疗费用相应较高。目前以射频和微波消融治疗最为常用，对于直径3cm以下、病灶数<3个、无门静脉癌栓或肝外转移的肝癌，其 接近手术切除，而对患者的损伤远低于手术治疗。 消融治疗不适于在以下情况应用： 位于肝脏脏面且部分外裸；肝功能Child．PughC级； 呈浸润性或弥漫性生长；近期食管(胃底)静脉曲张破裂出血；合并门静脉或肝静脉癌栓；重要脏器功能障碍；活动性感染；无法纠正的凝血功能障碍和血象严重异常。 消融治疗则主要指医学影像引导下对 靶向定位，采用物理或化学的方法直接杀灭 组织的一类治疗手段，具有微创、安全、简便和易于多次施行的特点。局部消融治疗包括瘤内注射治疗(通常为化学消融)和间质毁损治疗(通常为物理消融)，主要适用于肝功能Child．PughA或B级，无重要脏器器质性病变，无严重凝血功能障碍或出血倾向，无血管、胆管侵犯及远处转移，单个 直径<5cm，或最大直径<3em、结节数不超过3个的肝癌患者。局部消融治疗的影像引导技术包括超声、CT和MRI，而治疗途径有经皮、经腹腔镜手术和经开腹手术3种，以经皮消融最为常用。 三、肝癌合并门脉癌栓或下腔静脉癌栓介入治疗 在常规TACE或TAE的基础上联合应用针对癌栓的癌栓的治疗方法包括门脉支架植入、放射粒子支架、立体定向放疗等能够有效提高患者生存质量和延长生存期（OS）。 四、乙肝相关性肝癌术后的抗病毒治疗 研究表明肝炎相关性肝癌的复发与 的大小相关， 直径>5cm术后5年复发率高达82.5％．而 直径<5cm术后5年复发率约为51.6％．术后肝癌的高复发率使肝癌患者的死亡率显著增高与手术 显著降低。肝癌术后复发的原因可能是：① 的生长位置、 的大小与分化程度、有无包膜与淋巴细胞浸润；② 与 切除边缘的距离，术前术后TACE、术前术后进行输血与输血量多少，是否进行 的根治切除术；③患者的年龄、免疫能力、耐受能力及是否合并HBV感染、肝炎与肝硬化有关。研究表明慢性肝炎、肝硬化与肝癌病情的发生与发展具有紧密的关系.患者机体存在HBV病毒感染的状态影响了肝癌术后的复发。通过临床实验室检测HBV标志物发现大部分肝炎相关性肝癌患者血清HBsAg阳性。目前，对于HBV-DNA状况影响肝癌术后复发的机制尚不清楚．可能存在的两种机制主要有：一、HBV感染后导致HBV-DNA表达异常从而使抑癌基因失活及癌基因激活。二、HBV感染引起慢性肝炎、肝硬化，造成肝脏的慢性损害，引起白细胞介素、IL-6、IL-1等炎症因子的大量释放．激活相关的信号通路导致肝细胞的癌变。研究表明HBV-DNA的高表达是引起肝癌术后复发的独立危险因素，在分化程度相同的肝癌组织中，高HBV—DNA表达的肝癌组织具有较高的侵袭性。Rahbari等研究表明HBV-DNA的复制可降低癌症患者的免疫力，对于根治术后肝癌患者，术后进行常规的抗病毒治疗有助于改善患者的肝功能，提高患者生存率，围术期抗病毒治疗可迅速降低HBV-DNA，防止肝癌的复发。肝组织中HBV-DNA的高水平复制与肝癌的关系密切，可能增加根治术后患者 复发的发生率-。因此，抗病毒治疗在肝炎相关肝癌术后复发中具有重要的临床意义，抗病毒治疗在防止术后肝癌复发中具有重要价值。术后抗病毒治疗能显著降低肝癌根术后的 复发率。延长患者的无瘤生存时间与生存率，对术前HBV-DNA≥1.0*l05copies／ml的患者应优先考虑进行抗病毒治疗，可显著延长患者的生存率，对术后 复发及远期 具有重大的影响意义。 五、靶向药物的选择 肝细胞肝癌是一个异质性 ，由于不同病因导致不同分子改变。不同的基因表型决定了不同的 组织类型，从而导致不同的预后和治 果。 肝癌治疗靶点的发现为药物治疗肝癌提供了新的思路和方向。导致肝细胞癌变的主要信号传递通路是受体酪氨酸激酶激活通路，包括Ras/Raf/MAPK/ERK通路、PI3K/AKT/mTOR通路，这些通道控制着 细胞生长、增生、血管生成和凋亡。根据治疗靶点的不同和对应的治疗药物将其分为如下几种类型： 1.以抑制血管内皮生长因子（VEGF）为治疗靶点的治疗药物，药物种类多，许多还在研究阶段。 因为肝癌患者会在VEGF(血管内皮生长因子)的作用下导致在肝癌细胞和周围的间质中出现血管因子的过度表达,VEGF是诱导血管生成的主要介质。大部分肝癌患者有血管异常增生。索拉菲尼（Sorafenib）是血管生成作用的主要靶点药物，因而被应用于肝癌的临床治疗。 2.以Ras/Raf/MAPK/ERK作为传导通路的多靶点治疗和相关药物，这些药物也多种，具有不同的 和药物毒性。 肝癌患者中有存在于真核细胞的Ras/Raf/MAPK/ERK传导通路，它们的主要作用就是通过ERK、MAPK、Raf等的异性级联磷酸化性质来将药物的治疗信号传导至细胞核,通过Raf下游底物和MEK的激活来促进ERK的磷酸化,对细胞功能进行调节。但是这种治疗靶点需要合理控制传导通路的激活,过犹不及,不仅达不到治疗疾病的效果,还会促进细胞的繁殖,延长它们的生存周期,最终导致 的形成和发展。在肝癌细胞中,ERK/MAPK/Raf的活化现象普遍存在,会加快肝细胞肝癌的发生。C-Raf是Raf激活酶中的一种,存在于很多人体组织,其中表达水平最高的就是富含血管的实体 ,对 的形成和发展具有重要作用。所以Ras/Raf/MAPK/ERK传导通路可以作为肝癌治疗的靶点之一,主要药物是Sorafenib。 3.以表皮生长因子的受体（EGFR）作为治疗靶点的抑制剂类药物 有研究显示,EGFR在肝癌患者中具有高水平的表达,对于肝癌的形成和发展具有重要影响,所以EGFR也可以作为治疗肝癌的靶点之一。这种治疗靶点的药物可以分为小分子化合物和单克隆抗体两种。前者能够进入细胞中对EGFR的胞内区直接发生作用,和ATP结合后发挥抑制络氨酸激酶活性的作用；后者则是可以对EGFR的胞外区的配体结合进行抑制,也可以起到让受体失去活性的作用。 除了上面论述的三种治疗靶点和药物之外,还有DNA甲基化抑制类药物、NF-kB路径靶向药物和环氧化酶-2抑制剂类药物等三种还需要进一步研究和分析。 小结 肝癌治疗具有挑战性，原因在于肝癌包含了与 分期各种相关因素(大小、数量、位置、血管受累情况)，潜在肝功能储备(肝硬化早期与晚期)，患者的并发症及合并症，以及与具体国情和医院相关的可获取的资源。外科手术的进步使得对进展期的 和潜在的肝脏疾病进行器官移植成为可能。以TACE为主的肝癌综合治疗已经成为绝大多数中晚期肝癌患者的主要选择方案，得到全世界公认。 因此，组建一个包括肝胆外科、肝病科、影像诊断与介入医师和病理学家在内的多学科工作组(Multidisciplinaryteamwork，MDT)是最有效的一种措施，因为他们能够及时根据个体化患者特点可获取的资源和经验而定制合适的治疗方案。早期筛查、早期诊断、早期治疗的完善医学模式仍然是治疗肝癌的最佳模式。诸多方法的出现为患者提供了有效选择手段，即使是晚期肝癌仍然可以辅以支持治疗，有效改善全身状况。 另外，肝癌合并胆道癌栓、肝癌合并肝硬化门脉高压症、肝癌合并远处转移等等状况，也可以通过当今介入治疗治疗得到缓解和控制，因此，肝癌的治疗正在不断发展中。