注意临床医疗！这种药物的使用有变化！

导语

注意临床医生~

101月28日，国家食品药品监督管理局发布《关于修订唑来膦酸注射剂说明书的公告》(2021年第128号)(以下简称《公告》)。根据《公告》，国家食品药品监督管理局决定对唑来膦酸注射剂说明书的内容进行统一修订，以进一步保障公众用药安全。

图源:国家食品药品监督管理局官网:

注射唑来膦酸和唑来膦酸（1ml:1mg，4ml:4mg）

不良反应

●唑来膦酸的不良反应类似于其他双膦酸盐药物报告的不良反应，约为1/3的患者。●最常见的不良反应是流感症状(约9%)，包括骨痛（9.1%）、发热（7.2%）、疲乏（4.1%）、寒战（2.9%)、关节痛和肌痛(约3%)、关节炎和继发性关节肿胀。这些反应通常发生在给药后3天内，为急性反应，通常在几天内缓解。●尿钙分泌减少常伴有无症状血浆磷酸盐水平下降(约20%的患者)，无需治疗。约3%的患者会出现无症状的低钙血症。●据报道，静脉输注唑来膦酸后会出现胃肠道反应，如恶心（5.8%）和呕吐（2.6%)。1%以下的患者在输液部位发生意外的局部反应，如发红、肿胀和/或疼痛。●在约1.5%使用唑来膦酸4mg患者报告厌食症。●观察少量皮疹或瘙痒病例(低于1%)。●与其他双膦酸盐药物一样，约1%的患者有结膜炎症状。根据安慰剂对比研究的综合分析，唑来膦酸4mg约有治疗组的病人5.2%的患者报告了严重贫血（Hb＜8.0g/dl），只有安慰剂组4.2%。根据临床试验中的药物不良反应MedDRA系统器官的分类列表如下。在各系统器官的分类中，药物不良反应按频率进行分类，最常见的是第一。评估发生率如下：

很常见：≥10%；常见：≥1%和＜10%；不常见：≥0.1%和＜1%；罕见：≥0.01%和＜0.1%；很少见：＜0.01%。血液和淋巴系统

常见：贫血不常见：血小板减少、白细胞减少罕见：全血细胞减少

免疫系统

不常见：罕见的过敏反应：血管神经水肿

神经系统

常见：头痛、感觉不常见：头晕、味觉障碍、感觉迟钝、感觉过敏和震颤非常罕见：惊厥、感觉迟钝和抽搐（继发于低钙血症）

精神障碍

常见:睡眠障碍不常见:焦虑罕见:精神混乱:

眼部

常见：结膜炎不常见：视力模糊罕见：葡萄膜炎

胃肠道

常见:腹泻、腹痛、消化不良、口腔炎、口干

呼吸系统、胸部和纵隔

不常见：呼吸困难、咳嗽罕见：间质性肺病（ILD）

皮肤和皮下组织

常见:多汗症不常见:瘙痒、皮疹(包括红斑和斑点)

肌肉骨骼和结缔组织

常见:骨痛、肌痛、关节痛、全身性疼痛、关节僵硬不常见:颌骨坏死（ONJ）、肌肉痉挛

心脏

罕见:心动过缓、心律失常(继发于低钙血症)

血管

常见：高血压不常见：低血压

肾脏及泌尿系统

常见：肾功能损害不常见：急性肾功能衰竭、血尿、蛋白尿罕见：获得性范可尼综合征

全身性疾病和给药部位的反应

常见：急性反应、发烧、流感症状（包括疲劳、寒战、不适和面部潮红）、外周水肿、疲劳不常见：注射反应（包括疼痛、刺激、红肿、硬结）、胸痛、体重增加罕见：关节炎和急性反应关节肿胀

实验室检查异常

常见：低磷血症常见：血肌酐和血尿素氨升高，低钙血症不常见：低镁血症、低钾血症罕见：高钾血症、高钠血症自发报告和文献病例不良反应（未知频率）

唑来膦酸上市后，通过自发报告和文献病例检索，有以下不良反应报告。由于这些反应是自愿报告的，报告来自不确定，原因混杂，这些事件的发生率(因此被归类为未知)或与药物暴露的因果关系无法可靠评估。

免疫系统：过敏反应/休克

神经系统：嗜睡

眼睛：表面巩膜炎、巩膜炎和眼眶炎

心脏：心房颤动

血管：低血压导致晕厥或循环衰竭，主要是在有潜在危险因素的患者中

支气管痉挛

皮肤及皮下组织：荨麻疹

肌肉骨骼和结缔组织：严重和意外的残疾骨骼、关节和/或肌肉疼痛、颌骨坏死、非典型转子和股骨干骨折

肾脏及泌尿系统：急性肾损伤

特定的不良反应

肾功能损伤

唑来膦酸与肾功能损伤报告有关。在收集和分析与唑来膦酸(不良反应)相关的肾功能损伤不良事件的频率如下:多发性骨髓瘤（3.2%）、癌（3.1%)，乳腺癌（4.3%)、肺癌等实体瘤（3.2%)。可能增加肾功能恶化的因素包括脱水、现有肾损伤、唑来膦酸或其他双膦酸盐药物的多疗程使用、对肾脏有害的药物产品的合并使用或比目前推荐时间更短的输注时间。在第一剂或单剂量唑来膦酸的患者中，有肾功能恶化、肾衰竭和透析的报道。

骨坏死

双膦酸盐药物（包括唑来膦酸）患者有骨坏死病例报告（主要是颌骨，但其他解剖部位包括髋关节、股骨和外耳道），大多数患者伴有局部感染症状，包括骨髓炎。这些病例主要发生在拔牙或其他口腔手术后。颌骨坏死的危险因素有很多，包括癌症疾病本身、合并治疗（如化疗、抗血管生成药物、放疗和皮质激素药物）和并发症（如贫血、凝血疾病、感染和现有的口腔疾病）。在治疗过程中，应尽量避免口腔手术治疗，以避免延长恢复期。数据显示，某些颌骨坏死（晚期乳腺癌和多发性骨髓瘤）的发病率较高。

非典型股骨骨折

非典型转子和股骨干骨折在双膦酸盐药物用药患者中有罕见的报告。

急性期反应

这种不良反应由发热、疲劳、骨痛、寒战、流感症状、关节炎和继发性关节肿胀等一系列症状组成。这些症状通常在唑来膦酸注射后3天内缓解。

总结安全特征

在批准的适应症中，唑来膦酸治疗患者报告的最严重的不良反应是：过敏反应、眼部不良事件、颌骨坏死、非典型股骨骨折、心房颤动、肾功能损伤、急性期反应和低钙血症。

唑来膦酸注射液（100ml:4mg）、注射用唑来膦酸浓溶液

【不良反应】

●肌肉骨骼和结缔组织疾病：颌骨坏死

肾脏和泌尿系统疾病：急性肾损伤●特定不良反应应包括：非典型股骨折

非典型转子和股骨干骨折在双膦酸盐药物用药患者中有罕见的报告。

唑来膦酸注射液（100ml:5mg）

不良反应

上市后经验

●肌肉骨骼和结缔组织疾病：非典型转子和股骨干骨折。

来源/国家食品药品监督管理局