老年乳腺癌内分泌治疗化疗靶向治疗进展

老年乳腺癌：内分泌治疗、化疗、靶向治疗进展 [标签:url] [标签:科室] 摘要：对于转移性乳腺癌，治愈已无望，治疗目标是提高患者的生存质量，最大限度地维持患者的生理功能、改善现有的症状以及给予患者系统的姑息治疗。 新辅助内分泌治疗塞米格拉佐夫（Semiglazov）等人开展的研究对比了阿那曲唑和依西美坦3个月给药与多柔比星联合紫杉醇4周期化疗在激素受体（HR）阳性的绝经后老年患者中的 ，结果显示，在临床反应率、反应时间、病理学完全缓解率方面，两个治疗组之间并不存在统计学显著差异，内分泌治疗组中保乳手术率优于化疗组（33%对24%，P=0.58）。 GEICAM/2006-03研究对表柔比星联合环磷酰胺（CTX）4周期给药与24周依西美坦的 进行了比较，显示化疗组临床反应率优于内分泌治疗组（66%对48%），但没有达到统计学意义（P=0.075）。在Ki67≤10%亚组中，两个治疗组的临床反应率相似（63%对58%，P=0.74）。 另外有一项关于FEC（氟尿嘧啶500mg/m2，表柔比星100mg/m2、CTX500mg/m2）与内分泌治疗（来曲唑）的 进行对比的多中心Ⅲ期临床研究正在进行中（NCT00963729）。 新辅助化疗对于化疗在老年乳腺癌患者新辅助治疗中的应用，目前的数据有限。对于身体状态良好的HR阴性、人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性的乳腺癌患者，化疗联合曲妥珠单抗是治疗的选择。有一些研究探讨了对于身体状态欠佳的患者可以考虑序贯治疗，以避免联合给药的副反应过大。 辅助化疗 对于辅助治疗的决定，应考虑老年乳腺癌患者的预期寿命［例如，李（Lee）等开发的4年死亡率预后指数］、患者预后、预期复发风险降低和特异性死亡率。 “Adjuvant！”是一个由拉夫丁（R din）等开发的在线应用的复发风险评估工具，可以帮助临床医生估计局部治疗后的预后与全身治疗的潜在益处，在临床上得到了广泛推广应用。需要指出的是，其所使用的数据来自＜70岁的患者，因此对于老年患者的价值尚未经过临床研究验证，但其评估中纳入患者年龄计算生存，因此当讨论老年患者治疗的风险和获益时也可提供一定有意义的信息。 辅助化疗是否获益的考虑对于老年患者术后辅助治疗获益，我们必须考虑很多因素。首先，老年患者中合并症和其他原因导致死亡更易发生，因此会冲淡辅助治疗带来的生存和复发的获益。其次，辅助化疗的毒性反应发生率在高龄患者中增加，60%～70%为3级及以上的不良事件，更易发生4级血液学毒性反应以及因其导致的治疗终止；在老年患者中，化疗导致急性髓细胞白血病/骨髓增生异常综合征的比例为1.8%。一项CALGB研究的回顾性分析发现，65岁以上人群中发生的化疗相关死亡率为1.5%，治疗相关的死亡率与年龄呈线性相关。此外，“化疗脑”现象（长期化疗引起的认知功能障碍）也越来越多地引起了人们的关注，这在老年患者中尤为突出。 亚组分析显示，HR阴性乳腺癌不论pN状态如何，都能从术后辅助化疗中获益。 对于老年HR阳性乳腺癌，是否行辅助化疗在当前仍有争议。在这方面，法国老年 学组（GERICO）开展了一项研究，对70岁以上患者（pN0或pN阳性、HR阳性、HER2阴性）辅助化疗的总生存（OS）获益进行评估（NCT01564056），我们期待该项研究的结果公布。 辅助化疗方案选择新近一项前瞻性随机研究发现，≥65岁女性乳腺癌患者随机接受标准CMF方案（CTX+甲氨蝶呤+5-氟尿嘧啶）或AC方案（多柔比星+CTX）或卡培他滨单药化疗，中位随访2.4年，卡培他滨组 复发及死亡率是联合用药方案组的2倍，这在HR阴性亚组中表现最显著（P=0.001），提示标准辅助化疗在老年乳腺癌中有重要意义。 一项Ⅲ期研究比较了表柔比星联合他莫昔芬对比他莫昔芬单药辅助治疗，两组患者无病生存（DFS）无统计学差异。 对于蒽环类药物的选择，鉴于充血性心力衰竭的风险，国际老年 学会（SIOG）推荐脂质体多柔比星的使用。在状态良好的70～85岁老年HR阴性高危乳腺癌患者中，4周期非聚乙二醇脂质体多柔比星联合CTX是可行的。 其他可考虑方案包括4周期辅助多西他赛（DOC）联合CTX。一项研究比较了DOC/CTX对比多柔比星/CTX的 ，显示65～74岁组DOC/CTX的DFS和OS优于标准AC方案。 同时辅助治疗前还应讨论给予粒细胞集落刺激因子预防性用药。 对于转移性乳腺癌，治愈已无望，治疗目标是提高患者的生存质量，最大限度地维持患者的生理功能、改善现有的症状以及给予患者系统的姑息治疗。对于雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）阴性、疾病进展迅速、有症状的内脏转移或对内分泌治疗耐药的患者，首选单药化疗。单药序贯化疗与联合化疗相比，对疾病的总体控制时间是一样的。蒽环类和紫杉类是最有效的乳腺癌化疗药物，适用于未用过蒽环类和紫杉类的复发/转移患者。紫杉醇周疗方案、吉西他滨、长春瑞滨、卡培他滨等药物在老年晚期乳腺癌患者的治疗研究中已显示出良好 和耐受性。 内分泌治疗 对于HR阳性的极低风险 （直径≤10mm，G1导管癌，G1或G2小叶癌），术后可免除辅助内分泌治疗。对于其他HR阳性患者，则要考虑内分泌治疗。多项大型临床研究（如ATAC、BlGl-98、IES-31、MA-17等）证实，对于绝经后早期乳腺癌患者，术后5年芳香化酶抑制剂（AI）阿那曲唑或来曲唑或依西美坦 优于5年他莫昔芬；已经应用他莫昔芬2～3年的患者，换用依西美坦或阿那曲唑用满5年的 优于单纯他莫昔芬5年的 ；已经应用他莫昔芬5年的患者，后续强化使用来曲唑5年的 优于不用者。 对于老年患者，选择他莫昔芬还是AI，既要考虑 ，也要考虑安全性。与他莫昔芬相比，AI类药物较少发生血栓栓塞事件、子宫内膜癌和认知功能损伤。另一方面，AI类药物的骨折和肌肉骨骼相关不良事件的发生增加。在ATAC探索性研究中，35.2%的阿那曲唑组患者出现关节症状，其中20%导致治疗中断，只有69%完成治疗。据此，一项针对老年患者内分泌治疗干预的PROACTIVE（RECF2252）研究正在进行中。此外，与他莫昔芬相比，AI药物的相关骨折发生风险高1.5倍（从0.9%到11%）。应鼓励所有患者在开始AI时进行体力锻炼和补充钙/维生素D，若骨密度T值＜-2或有两个（以上）骨折危险因素时应进行抗骨吸收治疗。AI长期应用对脂类代谢的影响，对心血管系统的影响目前还不甚明确，值得进一步深入研究。 对ER和（或）PR阳性晚期患者，首选内分泌治疗。内分泌治疗对ER和（或）PR阴性 也可能有效。 分子靶向治疗 HER2阳性乳腺癌术后应用曲妥珠单抗治疗1年能够明显改善DFS。但是这些研究纳入老年患者很少，且心脏功能不好的患者全部被排除在研究之外，因此老年患者接受曲妥珠单抗治疗需要谨慎，应用过程中必须密切接受心功能监测。 意大利一项多中心的回顾性研究报告，曲妥珠单抗与紫杉类或长春瑞滨联合可取得67%的临床反应率，中位至疾病进展时间为8.7个月。在Ⅲ期CLEOPATRA研究中，对于老年患者（平均年龄69岁）的分析表明，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗加上DOC可改善该部分人群的无进展生存（PFS），该联合方案是安全的，但帕妥珠单抗组患者的疲劳、乏力、腹泻增加。曲妥珠单抗和拉帕替尼联合治疗的研究亦发现患者有临床受益。